Územie mesta bolo osídlené už v dobe bronzovej. Významné bolo i osídlenie slovanské, o ktorom vypovedajú nálezy v okolí Kostola sv. Mikuláša, kde sa našli základy staršej kaplnky a radové pohrebisko spred roku 1200. Prvá písomná zmienka o meste pochádza z roku 1286, kedy sa Liptovský Mikuláš spomína ako osada pomenovaná podľa patróna Kostola sv. Mikuláša. Jeho obraz je aj na pečati a erbe mesta.
V prvej polovici 14. storočia dostalo mestečko právo trhu. V roku 1424 pribudlo aj privilégium konať jarmoky, a to dvakrát ročne. Okolo roku 1443 dal Pongrác kostol opevniť, čím sa význam Mikuláša ako mestečka s malou pevnosťou ešte znásobil. 17. storočie vo vývoji mesta znamenalo podstatný spoločenský a hospodársky vzostup. Popri poľnohospodárstve dosahovali väčší rozvoj obchod a remeselnícka výroba, v ktorej rozhodujúcu úlohu zohrávali stredoveké cechové združenia. V Mikuláši to bol ševcovský, kováčsky, zámočnícky, kožušnícky, čižmársky, mäsiarsky, či mlynársky cech. V roku 1677 sa Liptovský Mikuláš stal sídlom župy a stálym miestom zasadania župných zhromaždení a súdu. V roku 1713 tu súdili známeho zbojníka Juraja Jánošíka.
V 18. storočí sa rozšíroval počet remesiel. Obchod v meste mali v rukách prevažne Židia, ktorí koncom 18. storočia tvorili značné percento mestského obyvateľstva. Obchodovali s drevom, kožou, textilom, pálenkou a vínom. Remeselná výroba a čiastočný rozvoj obchodu ovplyvnili aj stavebný ruch.
Miestni občania vybudovali na námestí väčšie a solídnejšie domy, ktoré slúžili ako obchody, sklady a dielne. Koncom 18. storočia bol uprostred námestia postavený Župný dom. Župnú správu ovládali predstavitelia strednej a drobnej šľachty a zemianstva. Z remesiel sa rozvíjalo garbiarstvo, spracovanie a obchod s drevom, výroba plátna. Bola tu založená prvá verejná knižnica (r. 1829), pôsobilo tu prvé slovenské ochotnícke divadlo (r. 1830), vznikol kultúrny spolok Tatrín – predchodca Matice Slovenskej. V Mikuláši boli spísané aj Žiadosti slovenského národa (r. 1848 – prvý politický program Slovákov.
Pre rozvoj hospodárskeho života malo veľký význam vybudovanie Košicko-bohumínskej železnice v 70. rokoch 19. storočia. Koniec 19. a začiatok 20. storočia je spojený s organizovaným hnutím robotníkov.
Pamätný je 1. máj 1918, keď v budove Čierneho orla vystúpili mikulášski garbiari proti vojne a za vytvorenie spoločného štátu Čechov a Slovákov.
Súčasťou novodobých dejín je obdobie 2. svetovej vojny. O územie mesta sa viedli ťažké boje dva mesiace. Vojna poznačila osudy mnohých jeho obyvateľov, najmä však Židov, ktorí boli v transportoch odvážaní z mesta. Po 2. svetovej vojne nastal celkový rozvoj mesta a Liptovský Mikuláš sa stal administratívnym, hospodárskym, kultúrnym a turistickým centrom stredného Liptova.